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バイオアクティベーション概観

Park BK, Boobis A, Clarke S, et al. Managing the challenge of chemically reactive metabolites in drug development. Nature Reviews Drug Discovery. 2011;10(4):292-306.
Available at: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nrd3408


バイオアクティベーションのScope & Limitation。
活性代謝物のマネージメント
・バイオアクティベーションは、共有結合モディフィアの薬剤を除いて、薬理的に全くアドバンテージはない
・最も単純な解決法は、トキシコフォアを回避する事
・非臨床段階でバイオアクティベーションのリスクを評価する手法にコンセンサスは得られていない
・免疫系由来の毒性はヒトでの臨床試験でしか判断できない
・前述の2点を解決しない限り、バイオアクティベーションのリスクを適切に評価はできない

Fig. 1: バイオアクティベーションをマネージしたドラッグデザインのあるべき姿
Fig. 2: バイオアクティベーションのコントロールする為のディシジョンツリー
バイオアクティベーションを評価できないのならば、「疑わしきは導入せず」という姿勢がベストなのか?

未解決課題と現状
・共有結合はバイオアクティベーションのマーカーになるが毒性のマーカーになるわけではない。構造と代謝の相関は常に議論の余地がある。
・インビトロの評価は、動物やヒトのリスクを予測するものではなく、リスクのポテンシャルを示唆しているに過ぎない
・免疫系由来の毒性は、必ずしも免疫系か活性代謝物に由来しないので、構造変換で必ずしも回避できるわけではない
・現行の科学技術はバイオアクティベーションのリスクを完璧に回避するものではない
・バイオアクティベーションのリスクの評価を怠っては、毒性の検証プロセスが改善する事はない。データをとってフィードバックする事。
・バイオアクティベーションのリスクを広く内外で理解し、これを回避する為のコンセンサスを得る事が必要
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