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スルホンアミド脱却すべし

Zaghdane H, Boyd M, Colucci J, et al. New indole amide derivatives as potent CRTH2 receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21515053

喘息治療薬として見いだしたCRTH2拮抗薬MK-7246はスルホンアミド構造を有している。一方でスルホンアミドを有する抗生物質を処方された患者は、発熱、発疹、胃腸障害、肝毒といった副作用の原因となる免疫応答を起こしうる。よって、このような患者はサルファ剤のようなスルホンアミドを含む薬剤に過敏になっており、免疫系由来の毒性、バイオアクティベーションの要因となるので、アミドへの変換によりスルホンアミドの脱却を試みた。Table 1のようにベンジルアミドのみ許容。さらなるベンジルアミドの置換基変換では良い置換基は見いだせず(Table 2)。化合物16のプロファイリングで経口吸収性が低く、代謝物検索の結果、酸化的代謝やアミド加水分解ではなく、グルクロン酸包合が要因と推定された。最後に残されたベンジルのメチル基上の置換基探索を行い(Table 2)、経口吸収性に優れた2,3を見いだした。スルホンアミドMK-7246で課題のCYP2C9阻害も含め、CYP阻害はほとんどなく、薬効も強力となった。
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