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ALS治療SOD1阻害薬

Xia G, Benmohamed R, Kim J, et al. Pyrimidine-2,4,6-trione Derivatives and Their Inhibition of Mutant SOD1-Dependent Protein Aggregation. Toward a Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Journal of Medicinal Chemistry. 2011:110304155548065.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101549k

筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療薬は唯一FDAからリルゾールが承認されているのみで、その延命効果は2-3ヶ月である。新規なALS治療薬を指向して、変異SOD1依存的蛋白凝集阻害作用を有するピリミジントリオン誘導体をヒットで見いだし最適化。(1)R1, R2は活性に重要、(2)R1, R2のフェニル基の電子密度は活性には影響しない、(3)R1, R2には他の酸素原子といったファーマコフォアは活性に影響しない、(4)R3はsp2混成軌道を持つものが活性が向上するが、同時に分子量も増加してしまう、(5)中央の母核は6員環がベスト。化合物7はADME, 安全性、脳内移行性、経口吸収性の担保された優れたプロファイルを示した。
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