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DFGアウトATP非拮抗型スローバインダー

Lesuisse D, Mauger J, Nemecek C, et al. Discovery of the first non ATP competitive IGF-1R kinase inhibitors: advantages in comparison with competitive inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11003143

これまでサノフィではIGF阻害薬としてヒンジバインダーのアザインドール1を報告したが、HTSから別ケモタイプ2が得られた。SARからスルホンはスルフィドでも良く、ヒダントインのメチル基はジメチル基も許容(Table 1)、キノリンはピリジンのみ活性が残る(Table 2)。化合物2のセリン/スレオニンキナーゼ23種類のパネルの評価からホモロジーの高いIRKにのみ0.3μMと強い活性があるもののそれ以外は活性はない。膜透過性良く、代謝安定性に優れ、経口吸収性良く、CYP阻害も低い。ATPとの競合実験から化合物2は競合的阻害と非競合的阻害が混じっておりFig. 1)、キナーゼ選択性が高いのは非競合的阻害様式を有しているからと推定。競合的阻害の1とタンパクとの重ね合わせを比較すると結合モードは大きく異なり、キノリンの窒素がヒンジに相互作用していると推察され、結合乖離速度が遅く、不活性型フォームを安定化して結合していると考えられる。ヒンジに相互作用するピリジンの側鎖の最適化に集中し、化合物42で活性は9乗オーダー。最初のDFG-アウトのATP非拮抗型阻害のスローバインダーである為に、選択性と持続性でアドバンテージが期待。
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