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キナゾリン物性改善にタルセバ情報を

Rosenthal AS, Tanega C, Shen M, et al. Potent and Selective Small Molecule Inhibitors of Specific Isoforms of Cdc2-like Kinases (Clk) and Dual Specificity Tyrosine-Phosphorylation-Regulated Kinases (Dyrk). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11003106

CLKとして最適化してきた1や4の402種類のキナーゼ活性を評価したところ、DYRK1Aに12, 27 nMの強力な活性が確認された。DYRK1Aは脳に発現し、ダウン症治療薬になりうる。また、そのサブタイプのDYRK1Bは癌でのプレmRNAのスプライシングに関与しており、抗ガン作用が期待される。このような適応疾患を期待して化合物4のさらなる最適化を指向。キナゾリン骨格は典型的なキナーゼのヒンジバインダーで、たとえばEGFR阻害薬タルセバ(エルロチニブ)も同じ骨格を有しており、6位の極性基導入が劇的に溶解度を改善させている。この事を念頭に物性改善も考慮し、6位と7位を変換したところ、7位フランタイプが許容(Table 1)。次に4位アミン置換基にフォーカスして最適化し(Table 2)、ベストの置換基を組み合わせた(Table 3)。見いだした代表4化合物45、46、54、63の442種類のキナーゼ選択性を評価したところ、63はプロミスカス性が高く利用できそうにないが、化合物46は前立腺癌のターゲットMEK5に47 nMの活性、糖尿病のターゲットPIK3C2Gに40 nMの活性を有していた。一方で45はPIP5K2Cに280 nM、54はPIK3C2B, PIK4CB, PIP5K2Cに7乗オーダーで活性があるが、それ以外のキナーゼには選択的。ホモロジーモデルからの考察、溶液安定性と膜透過性、溶解度を確認
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