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他社品の課題はPK、デザインで克服

Oost T, Backfisch G, Bhowmik S, et al. Potent and selective oxindole-based vasopressin 1b receptor antagonists with improved pharmacokinetic properties. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11003234

サノフィのSSR149415は不安/鬱でフェーズ2開発していたが中止している。プロファイリングしたところ代謝安定性が低くPKが悪かったので、ここを差別化点に最適化を行っている。脂溶性低下としてフェニルをピリジン、ピリミジンに変換しても活性は保持するは代謝安定性はあまり改善しない(Table 1)。次に極性基としてアミンを入れようと種々検討し、上部フェニル基上でのみ許容され(Table 2)、8cや8cで活性は30, 40 pMと非常に強力でV1a, V2, OTに対して100倍以上の選択性獲得に成功。ラット及びヒト代謝安定性も改善したが、ヒトがまだ不十分。代謝物検索でジメチルアミド部分が脱メチル化すると考えられたので、アゾールに変換、これが功を奏したので(Table 3)、アミン側鎖とアゾールの変換を組み合わせて活性と経口吸収性に優れ、脳内移行性を確保した18cを見いだした。ip投与でビボで作用を確認している。

アミン導入でhERG阻害といったオフターゲットが気になるが、PKボロボロの化合物をリードにしても、デザイン次第で解決できる事が示されている。一方でこんなPKの化合物で臨床にトライしたサノフィの根拠も気になる。受容体結合乖離速度が遅いスローオフセット化合物ではPKが悪くても薬効が十分に出る場合があるので、関連しているかもしれない。
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