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FBDDエアポケットは協同効果

Solanki S, Innocenti P, Mas-Droux C, et al. Benzimidazole Inhibitors Induce a DFG-Out Conformation of Never in Mitosis Gene A-Related Kinase 2 (Nek2) without Binding to the Back Pocket and Reveal a Nonlinear Structure-Activity Relationship. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21366329

Nek2阻害薬はほとんど報告例がないが、このグループでは積極的に検討しており、アミノピラジン誘導体2を報告済である。第2のケモタイプ創出は、GSKの化合物、しかもターゲットの異なるPLK-1阻害薬(R)-1からであった。GSKの報告によると、この化合物はPLKのオフターゲットとしてNek2に25 nMの活性があるとしており、これを目敏くキャッチアップし、リード化合物に選定した。ラセミ体1の活性は160 nMと報告の化合物よりもかなり弱いが、ラセミ体である事とアッセイ系の条件が違う事が原因と考えている。インハウスで活性が確認されたが、分子量が大きく、元々オフターゲットの活性だけにLEも低いので、まずはフラグメンテーションして活性に重要な部位の特定を試みた(Table 1)。ベンズイミダゾールのピペラジン側鎖を外した13fは活性が消失してしまう。また、チオフェンのベンジル側鎖を除去した13dも活性は大幅に減弱した。両方の置換基を外すとLEも低下する事から重要な置換基と考えられた。一方で驚くべき事として、ピペリジン側鎖とベンジル側鎖の両方を外した13eは活性が13dと同等で、低分子化している事からLEも1に比べて改善した。活性に必須と考えられる二つの置換基を外すとむしろLEが改善するという結果から、フラグメントには相加的な線形性はない。この結果は、逆に最初にフラグメントヒットが13eであった場合、化合物1には行き着けない事を疑わせる。ここでは、ピペリジン側鎖とベンジル側鎖は協同効果を発揮して300倍以上の活性を向上させるのではないかと推定している。またベンジル部分にフォーカスすると、メチル基を除去した13cやトリフルオロメチル基を除去した13bは1から大きく活性が低下するが、両方の置換基を外した13aは13bと同等であり、ここにも非線形性が認められる。Table 1のSARから、(1)Nek2, PLK1共に活性発現には重要でベンジル側鎖と協同効果を発揮する、(2)Nek2とPLK1のSARはパラレル、(3)チオフェンテンプレートはいづれもPLK1活性が非常に強い、と結論づけられた。結晶の考察から、ベンジルのメチル基はコンフォメーション固定化として機能している事、また中央テンプレートのチオフェンをベンゼンに変えればNek2活性を保持でき、PLK1ではベンゼンをテンプレートにしていない事からPLK活性は弱くなり選択性が獲得できると考えた。この作業仮説に基づいて合成した19はサブマイクロオーダーで活性を保持、期待通りPLKの活性を減弱、さらにピペリジンの置換位置をシフトさせた(R)-24aででPLK活性を大幅に減弱させる事に成功した(Table 2)。ただし、まだ細胞系活性が確認されず、今後の課題としている。

他社報告のオフターゲットに狙いのNek2活性がある事に着眼し、さらにSOSAでNek2を主作用に変換し、PLK2活性を切り離す研究戦略、リガンドデザインのヒントはあらゆるところに存在するし、活用できる事を示してくれている。フラグメントデザインで線形性が得られないのは、記載されているような協同効果が起こる場合も含め、熱力学での影法師的存在であるエントロピーが関与する場合は往々にして起こる。そして、エントロピーは結合活性に重要な役割を果たす。この効果は活性値とLEの追跡では読めないし、それ故に筆者が指摘するように本来最適と思われる構造に行き着けないリスクを持つ。FBDDにはこのようなエアポケットが存在しうる事を短所として知っておいても良い。
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