スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

合体→構造洞察で突破

Zhang L, Brodney MA, Candler J, et al. 1-[(1-Methyl-1 H -imidazol-2-yl)methyl]-4-phenylpiperidines as mGluR2 Positive Allosteric Modulators for the Treatment of Psychosis. Journal of Medicinal Chemistry. 2011:110302162001012.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101414h

ヒット化合物は、活性が890 nMとまずまずだが分子量が大きく物性面の懸念がある化合物(1)、活性は5μMと弱いが物性パラメーターは優れた化合物(2)。こういった片手落ちのプロファイルが散逸する状況は珍しくないが、ここではこの二つをハイブリッド、すなわち物性の良い2をベースに、活性の強い1のメトキシフェニルのパーツを導入した3をデザインすると、その活性は元の2はもちろん1をも凌駕する87 nMと強力で、分子量も元の1や2より小さな335まで低分子化する事に成功した(Fig. 1)。物性と活性はいつも相反するパラメーターであるが、ここではうまく良いとこ取りする結果となった。ただ、脂溶性clogPは3.54で1や2より高く、代謝安定性は低く、D2活性が426 nMと強かった。D2活性は古くからある向精神薬の作用であり、mGluR2PAMの薬効を確認するには外すべきオフターゲットである。代謝安定性の改善とD2活性除去を目標に、リード化合物3の最適化を開始した。まず、代謝安定性の改善を指向してフェニル基上のメトキシ基を変換、オルト、パラ位にハロゲン原子は活性を保持し、パラ位で代謝安定性が改善するのは代謝部位のブロッキング効果と推定される。さらにベンズイミダゾールのベンゼンをピリジンにして脂溶性を低下させた7kで活性(48 nM)と代謝安定性を両立させた。しかし、これらの変換はD2選択性の改善には効果がない。たとえば、パラ位にトリフルオロメチル基を入れ、オルト位にフッ素やメトキシ基といった置換基を入れるとD2選択性が若干向上するので、側鎖置換基変換は一つのアプローチになりうるが、限界がある(Table 3)。ここで選択性獲得の突破口を見いだす為に、D2リガンドであるハロペリドールを参考にストラクチャーベースデザインを指向した。Fig. 2のように化合物7dはハロペリドールと共通のフェニルピペリジン構造を有しており、これがD2活性の要因と考えられた。無置換ピペリジンAの安定化構造はハロペリドールと重なり合い、末端のフェニル基がD2受容体の結合ポケットに相互作用していると推定される。その2面画は118°であるが、ピペリジン3位にメチル基を導入すればその2面角は139°にねじれて、ハロペリドールと重なり度合いが低くなり、D2活性を減弱できる可能性が示唆された。一方で、2位のメチル基導入は効果がない。この作業仮説を検証すべく、2位に置換基を入れた14、15は確かに選択性がなかった。一方で3位に水酸基を入れた13ではそもそもmGluR2活性がなかったが、メチルやジメチル基の16、17ではD2活性は2.8μM以上と大幅に減弱させる事ができた。特にメチル基17aの光学活性体は33 nMの活性を有しており、メチル基一つでD2活性を除去する事に成功した事になる。最後の側鎖の変換でも選択性は100倍以上を確保でき(Table 3)、さらに運よくユートマーで代謝安定性が良く、ディストマーが悪いという結果となった。代表化合物のmGluR2活性は8-9乗と強力で、ビボでの薬効を確認した。

物性と活性で片手落ちのヒットから、ハイブリッドで両立させたリードが最初のブレイクスルーとなり、一目見ればモノアミンGPCRに当たりやすい特徴的な構造故に敬遠したくなるのが心情であるが、そこをハロペリドールとの比較で突破口を見いだした洞察力は特筆すべき点。第一印象の悪いケモタイプを諦めずに突っ込んでうまく料理している。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。