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CB2ネガティブバリデーション

Manley PJ, Zartman A, Paone DV, et al. Decahydroquinoline amides as highly selective CB2 agonists: Role of selectivity on in vivo efficacy in a rodent model of analgesia. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11002629

Trotter BW, Nanda KK, Burgey CS, et al. Imidazopyridine CB2 Agonists: Optimization of CB2/CB1 Selectivity and Implications for In Vivo Analgesic Efficacy. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11002666


CB2作動薬の疼痛抑制作用の有無は現在、議論の余地がある。ここでは選択的CB2作動薬を合成し、その真偽を検証する。ヒット化合物1の最適化では、ベンズアミド部分を変換し、デカヒドロキノン部分はcis体で高活性を確認(Table 1)。デカヒドロキノンのシクロヘキサンを除去もしくは低分子化すると活性は100倍以上低下。3級アルコールは活性には大きな影響はないが、物性面と合成面を考慮して残す事とした。またアミドの種々の置換基に変換可能(Fig. 2)。直結アリールはフェニルがベストでヘテロ環は許容せず(Table 2)。再度、アミドの検証を行い、インダゾール3-6で4 nMの活性と4000倍以上のCB1選択性を獲得。しかし、経口吸収性が低く、ビボの検証には不十分。単環ヘテロ環(Table 4), 飽和環(Table 5)から選択的化合物を見出し、メチルピリジン4-13aはlogP 2.26の良好な物性とPKを示し、CB2に対して7.3 nMと強力な活性を有しCB1に対して5μMでアゴニスト作用がある。一方でメチルモルホリン5-2aは16 nMのCB2活性を有し、CB1に対しては17μM以上と弱く、アゴニスト作用はほとんど認められず、logP 2.28, PK,脳内移行性ともに良好であった。わずかならがの弱いCB1作用を有する4-13aでは疼痛モデルのビボで薬効が確認され、一方でCB1作用が高濃度でもほとんど認められない5-2aでは作用が確認されない。以上の結果から、CB2選択的作動薬には疼痛抑制作用はなく、作用があるとの報告は付随するCB1の作用によるものではないか?と結論づけている。未だにビボの作用の記載のあるCB2作動薬の特許が多数出ているが、メルクではネガティブバリデーションされたようだ。
なお、デカヒドロキノンの合成法はProstの手法を改良しており参考にできる(Scheme 1)。

第2報では、CB1に対して200倍選択性のあるGW405833から最適化。母核をインドールからイミダゾピリジンに変換。元々ジクロロフェニルであった部分がType2母核では非芳香環に変換されている(Table 2)。化合物6aのようにCB1に対して100倍選択性があっても鎮痛作用を検証するCFAモデルで薬効が見られるが、CB1活性が17μM以上と非常に弱い17bではもはや作用は確認されない。第1報と合わせて構造的に異なる2ケモタイプでCB2選択的作動薬のネガティブバリデーションとなった。

メルクでは、sEH阻害薬でもそうであったが、ターゲットバリデーションの際にクリティカルとなるオフターゲットについては十分に注意を払い、このCB2の場合ではCB1に対する活性をほぼ完全に消失させる徹底ぶりである。さらに複数のケモタイプで検証して確証を得ている。重要なことは、結果がポジティブかネガティブではなく、ターゲットポテンシャルに明確に決着を付けたことで、この事こそ研究者の価値ある成果である。
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