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GPCRフォーカス部分構造ライブラリ

Marx IE, DiMauro EF, Cheng A, et al. Discovery of alpha-amidosulfones as potent and selective agonists of CB2: synthesis, SAR, and pharmacokinetic properties. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(1):31-5.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19062274

アムジェンのCB2受容体作動薬の最適化。ヒット化合物のカルバゾール側鎖のアミド部分を、GPCRを指向した部分構造検索によってバーチャルスクリーニングし、フェニルオキサジアロール部分をシクロプロピルスルホンアミドに変換すると活性が向上した。エチルアミノカルバゾールに遺伝毒性のリスクがあるので、キノリンに変換する事で、部分作動薬となるが結合活性は向上、CB1に対する選択性を獲得した。アミドとスルホンの二つの電子吸引基に挟まれたシクロプロパンはインビボで求核的開環反応によって毒性リスクが懸念され、実際にグルタチオンを使ったトラップ実験によっても、このリスクが確認された。この問題を解決する為に、シクロプロパンをジメチルに変換し、さらにキノリン部分を変換し、動態面にも優れた化合物を見いだした。

アムジェンがGPCRフォーカスの部分構造ライブラリを有している点、スルホン部分とオキサジアゾールのNが水素結合アクセプターとして機能し、うまく重なり合っている点は構造変換のアプローチとして注目できる。遺伝毒性回避のデザイン、二つの電子吸引基に挟まれたシクロプロパンのリスクも有益なナレッジである。
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