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ピリミジン等価体アザインドール

Giblin GMP, Billinton A, Briggs M, et al. Discovery of 1-[4-(3-chlorophenylamino)-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-1-morpholin-4-ylmethanone (GSK554418A), a brain penetrant 5-azaindole CB2 agonist for the treatment of chronic pain. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(19):5785-8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19743867

CB2作動薬GW842166Xから溶解度改善と活性向上の為の母核の変換。中央母核ピリミジンはピリジンにすると塩基性が高まるためか代謝を受けやすくなった。ピリミジンの塩基性を担保する為にアイソステリックな6-アザインドールへと変換、アミドをツイストさせるようにメチル基を導入(リードのトリフルオロメチルに相当)、バルトニ反応を鍵反応に合成した18は優れたプロファイルを示し、溶解度も期待どおり16倍向上したが唯一Pgp基質となる問題があり、中枢移行性が低かった。水素結合ドナーアクセプターとなるインドールNHをメチル化した27で活性は減弱、活性とPgp基質を回避する為に窒素を回転させた5-アザインドールを有するGSK554418Aをエナミン経由で合成し、これが溶解度のさらなる改善と強力な活性、中枢移行性をドラスティックに改善してビボで強力な作用を確認した。他にも、大正やアボットのA-796260が報告されている。
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