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ジアゼパン最適化でPK改善

Cowley PM, Baker J, Buchanan KI, et al. Pharmacokinetic optimisation of novel indole-2-carboxamide cannabinoid CB(1) antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21334892

ヒット化合物から見出したCB2部分作動薬1はCB1に対する選択性が十分高いのでリード化合物に選定した。課題は代謝安定性と低い溶解度であり、代謝安定性改善にフォーカスしたデザインを検討した。まず右側ウレア置換基を最適化(Table 1)、続いで左側で脂溶性が低く代謝安定性の改善したピラン環16を見出し(Table 2)、再度右側フェニルウレア部分の変換(ヘテロ環に変換して脂溶性低下、代謝安定性の劇的改善)(Table 3)、代表化合物17は67 nMのフルアゴニスト活性を示しCB1に対しては20μM以下の活性であり、PKに優れた化合物を見出した。
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