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非グリコシド系SGLT2阻害薬

Li A-R, Zhang J, Greenberg J, Lee T, Liu J. Discovery of Non-Glucoside SGLT2 Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1100240X


Du X, Lizarzaburu M, Turcotte S, et al. Optimization of Triazoles as Novel and Potent Non-Phlorizin SGLT2 Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005129


SGLT-2阻害薬のほとんどはグリコシド構造を有している。ここではHTSから見いだしたグリコシド構造を持たないヒットからの最適化を報告。グリコシド構造を持たない阻害薬として最初のSAR報告例となる。ヒット化合物3はヒト、ラット、マウスで1μM前後の活性を有し、選択性は25倍以下。トリアゾール環上のメチル基をエチル基にすると活性が向上(化合物7、Table 2)。代謝安定性改善の為にベンゾチアジノンのSをOに変換して活性は向上(化合物15、Table 3)、ベンゾオキサジンの6位をメチル基にすると活性は80 nMに向上。二つ目の硫黄も炭素に置き換えて置換基探索するとTable 4の化合物26のように活性は30 nMのものが見いだされる。さらに最適化された化合物31、32は16, 20 nMの強力な活性と1000倍以上のSGLT1選択性を有していた。しかし、どちらも代謝安定性は非常に低い。

第1報で見いだした化合物1は10 nMの活性を有するが、溶解度と代謝安定性が低く、経口吸収性がない。その改善の為に、トリアゾール置換基変換と、ベンゾオキサジノン部分の置換基変換によって、これらのプロファイルを改善させた。

グリコシド構造は一見すると多くの水素結合を持つ点で問題になりそうだが、実際にはそのような問題もなく臨床試験が進められている。このような状況にあって、もはやグリコシド構造の脱却のメリットは不明だが、従来のSGLTと異なるケモタイプという点では、そんなものも存在するのだという点でおもしろいのかもしれない。
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