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Pgp基質予測・トランスポーターデザイン

Broccatelli F, Carosati E, Neri A, et al. A Novel Approach for Predicting P-Glycoprotein (ABCB1) Inhibition Using Molecular Interaction Fields. Journal of Medicinal Chemistry. 2011:110222114307074.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101421d


PgpはABCトランスポーターであり、腸管での吸収、血液脳関門の透過、代謝に影響を受け、オフターゲットとしてその阻害は経口吸収性や安全性に影響する。一方でオンターゲットとして、癌の多剤耐性の克服やHIV治療薬の経口吸収性向上を指向した標的タンパクでもある。よって医薬品の設計において合理的デザインや予測は有用である。ここでは信頼性のあるPgp基質予測モデルを提案する。ここでは61リファレンスから1275化合物のPgp基質を収集して分類してデータセットとし、スペシフィックな記述としてファーマコフォアを、ノンスペシフィックな記述子として膜透過性に関わる物理化学的性質を考慮して、種々の分子相互作用場技術によってモデル系を構築した。Pgp基質回避はPKと安全性で関心が持たれる。ここで示されたモデルからは膜透過性、フレキシビリティ、疎水性表面積の制御がこの課題解決に有効と考えられる。また、ADMEが最適化された候補化合物がPgp基質を阻害する場合、最小の構造変換で解決しなくてはならない。ここでは、インハウスの検証からこのモデルの精度を確認できているので、妥当性の担保されたPgp阻害ファーマコフォアを利用できる。特に、このファーマコフォアモデルからは分子の形状が阻害回避に重要である。ここで示された方法論は、Pgpに限らずABCトランスポーターファミリーにも応用する事が期待され、将来、トランスポーターのドラッグデザインがより合理的になるかもしれない。
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