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MMP7合理的薬物設計

Edman K, Furber M, Hemsley P, et al. The Discovery of MMP7 Inhibitors Exploiting a Novel Selectivity Trigger. ChemMedChem. 2011:n/a-n/a.
Available at: http://doi.wiley.com/10.1002/cmdc.201000550

MMP7は活性中心に亜鉛を有しており、そのリガンドはヒドロキサム酸やそのリバースタイプといった亜鉛キレーターが得られがちである。HTSでも、やはり、これらに加えヒダントインのような典型的なウォーヘッドがヒットした。これらはいづれも他のメタロプロテアーゼ阻害薬のリガンドであり、サブタイプ選択性は得られそうにない。このような状況にあって、展開性のあるヒットとして非キレーターのカルボン酸Iに注目した。MMP7に対して活性こそ弱いものの他のMMPサブタイプの活性はない。カルボン酸には選択性獲得の可能性があり、合成が容易で、さらにタンパクとの複合結晶が得られるので、SBDDが適用可能と考えられ、リード化合物に選定した。MMP7は、他のサブタイプにはない特徴的な浅いS1'ポケットを有しており、ここが選択性獲得への鍵になると考えられた。たとえば、従来の非選択的リバースヒドロキサム酸系IIはこのポケットにうまくフィットしていない。一方でカルボン酸IはS1'ポケットを活用して相互作用している。この相互作用を保持するようなバーチャルデザイン、ライブラリー合成でマイクロオーダーに活性を向上させ選択性の高いリード化合物IIIを見いだした。

アストラゼネカは同じジンクプロテアーゼのADAM-TS4阻害薬の探索では、結晶がとれないのでトラディショナルなヒットの最適化のプロセスで、ホモロジーモデルからADAM-TS4に特異的なS1'ポケットの可能性に着眼した。一方で、ここでは結晶情報を活かしたMMP7のデザインであり、やはりS1'ポケットに着眼した。アストラゼネカがトラディショナル、結晶の両面のデザインを取り入れている事がわかる。
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