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ラピッド・ファイア!!

Atkinson KA, Beretta EE, Brown JA, et al. N-Benzylimidazole Carboxamides as Potent, Orally Active StearoylCoA Desaturase-1 Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11001363

ファイザーはスクリーニングに、「ラピッド・ファイア・ハイスループット・マス測定」アッセイ法というステアロイルCoAからオレオイルCoAの形成を定量化する手法を利用して、アッセイを検討。見出したヒット化合物アシルグアニジン5aは低分子であるが、膜透過性が低く、hERGを含むポリファーマコロジーの懸念があった。ファーマコフォアモデルを利用して、ピラゾール側鎖のベンジルがファーマコフォアであり、アシルグアニジン構造はアミロリドやゾニポリドといったイオンチャンネルを阻害する事が知られるように、hERGといったポリファーマコロジーにリンクしていると仮説をたて、その変換に注力した(Table 1)。アシルグアニジンは、等価体としてピラゾール、トリアゾール、アミドを、中央イミダゾールはトリアゾールに、側鎖のベンジルは種々の置換基に変換(Table 2)、代表化合物5bでビボ、ノックアウトを使った検証まで進めている。
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