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代謝安定性改善指向最適化

Maletic M, Leeman A, Szymonifka M, et al. Bicyclo[2.2.2]octyltriazole Inhibitors of 11β-Hydoxysteroid Dehydrogenase Type 1. Pharmacological Agents for the Treatment of Metabolic Syndrome. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1100031X

化合物1の代謝安定性の低さの要因を知る為に、代謝物検索をしたところ、アルキル側鎖が酸化されたヒドロキシル体2が生成している事が推定された。またこの化合物もまた活性を有する。この代謝を抑える為に、代謝部位の変換に注力した。なお、側鎖としては経口吸収性がまだマシな化合物3のフェニル基を有するタイプで置換基変換の多様性を確保する(Table 1)。代謝部位を抑える置換基として、ヒドロキシル、ケトン、フルオロ、ジフルオロを検討(Table 2)。さらにエーテルリンカータイプ、スルホンアミド、スルホンタイプを検討(Table 3)。次にスルホンに絞ってその末端置換基を変換(Table 4)。アルキルリンカー長を変換(Table 5)。フェニル側鎖の置換基を変換(Table 6)。経口吸収性に優れ、ビボで薬効を確認した22を見いだす。
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