スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

オレフィン等価体シクロプロパン合成

Boatman PD, Schrader TO, Kasem M, et al. Potent tricyclic pyrazole tetrazole agonists of the nicotinic acid receptor (GPR109a). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20363624

MK-0354バックアップとして研究していたカルボン酸系化合物1はオレフィン部分が転位しうる点と、血管拡張による副作用がある為にそのままでは開発できない。オレフィンのアイソスターとしてシクロプロパン化したテトラゾール系化合物をデザインして、問題解決を図っている。この報告ではシクロプロパン化したシクロペンタノン合成が鍵になっている。

(Scheme 1) 2007年に報告されたHodgsonによる分子内シクロプロパン化が鍵に。すなわち、市販のオレフィン4をメタセシスで置換基導入し、次いでエポキシ部分で閉環、アルコールを酸化してケトン6を得る。

(Scheme 2)シクロプロパン環上のエンド、エキソ体を作り分ける別法。シクロプロペンケタール7にクロロホルムから調整したジクロロカルベンを作用させシクロプロパン化8。エキソ体6bを得る為に、クロロ基の一つをブチルリチウムでリチウムハロゲン交換、ヨウ化メチルでメチル化、残ったクロロ基をLiDBBでリチオ化後、アルコールでクエンチ。一方で、エンド体6c,dはジクロロ体8のクロロ基を亜鉛粉末で還元して10とし、残ったクロロ基をLiDBBでリチウムハロゲン交換、アルキル化で得る。

(Scheme 3)クロロ体10のリチウムハロゲン交換後、DMFでホルミル化すれば、得られた11をWittig反応で増炭、ジアゾメタンで第2のシクロプロピル基を構築、11をアルコールに還元、アルキル化すればメトキシ体6qへ。

(Scheme 4)スピロシクロブチルシクロプロピル体合成を目的に、cyclobutyl diphenyl sulfonium triflateからカルベンを得て付加を試みたが、ここでは開環体が得られてしまう。

(Scheme 5)ケトン、オキサリル酸エステル、ヒドラジンを使ったピラゾール環構築。シアノ基とアジ化ナトリウムを臭化亜鉛を使った双極子反応でテトラゾール構築。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。