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環切断ー再閉環ー最適化ー環削除

Tumey LN, Robarge MJ, Gleason E, et al. 3-Indolyl sultams as selective CRTh2 antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10005160.

新規ケモタイプ創出の為のドラッグデザインは、環切断ー再閉環ー最適化ー環削除の4工程で達成されており、合成法と含めて参考に出来る内容。アセレシスは、ラマトロバンから誘導した化合物1を見いだしており、さらなる骨格変換として3環性構造を脱却し、スルホンアミド側で固定化した新規モチーフをデザインし、その一環としてベンゾサルタム体3を合成した。これ自体の活性は9.2μMと弱いが、インドール2位にメチル基、5位にメチル、クロロ、フッ素導入で活性は430 nMまで向上する(Table 1)。一方でベンゾサルタム上の置換基は活性に大きく影響し、とりわけジメチルイソオキサゾール19?21は12-8 nMの強力な活性を示した(Table 2)。次にこの強力な活性発現部位を保存して、ベンゾサルタムのフェニルを除去したサルタム33を合成したところ、活性は2倍減弱するのみで23 nMの活性を示した。最初のリードのラマトロバンに比べると構造もかなり変化しているが、それも少しずつモーフィンした結果である事が理解できる。

ベンゾサルタムはサッカリンから1段階で得られる2を塩化アルミニウムでインドール3位に求電子的に作用させ、スルホニルイミンをNaBH4で還元して得る(Scheme 1)。ベンゾサルタム部分はウルマンカップリングでフェニル基を導入できる。サルタムの合成はアルデヒド27とフェニルエテンスルホンアミドを縮合させ、イミン28にビニルグリニヤール試薬を塩化アルミニウム存在下で付加させ、RCMで閉環し30に、これを水素添加すると開環して31になってしまうので、NaBH4で還元してサルタム32を得ている(Scheme 2)。
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