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ピペリジン変換

Lemoine RC, Petersen AC, Setti L, et al. Evaluation of a 4-Aminopiperidine Replacement in Several Series of CCR5 Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001940.


前報ではファイザーのCCR5マラビロクのトロパン骨格をアザビシクロ[3.3.0]オクタンに変換したデザインを示した。ここでは、シェーリングのビクリヴィロク、インサイトのINCB-9471、ロッシュの化合物1のメチルピペリジン部分を同様にアザビシクロ[3.3.0]オクタンに変換する事を試みた。重ね合わせではアミンのローンペアがアキシャルに出るところと置換基の出る方向は一致。塩基性pKaも誤差の範囲内で同等。CCR5は4つのファーマコフォア、すなわちアミンとテイル部分の二つの脂溶性基、ヘッド部分の疎水性基で構成されており、これがマッチした時に活性が出ると考えられている。ホッピングする骨格が決まれば、後は側鎖を探索的に振ってみるのみで、おもしろいのはビクリヴィロクのテイル置換基では活性が認められないが、INCB-9471で結合活性は強い。ただし、細胞系での活性はヘッド部分の置換基に依存し、理由ははっきりしないが受容体のコンフォメーション変化が起こるのと起こらない場合があると推定している。ロッシュのケモタイプでもホッピングに成功しており、ピペリジンからの変換にはかなり汎用性がある方法かもしれない。
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