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多元的最適化法で抜け道を

Lemoine RC, Petersen AC, Setti L, et al. Exploration of a New Series of CCR5 Antagonists; Multi-dimensional Optimization of a Sub-Series Containing N-Substituted Pyrazoles. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10009224

ロッシュCCR5続報。側鎖の変換でモノアリール1をビアリール2に変換すると活性は向上するが、logDが1.6も向上しており、脂溶性駆動である事は否めない。一方でシアノピリジンのような化合物4で脂溶性はそれほど上がらなくても活性が向上するパターンがある事にチャンスを見いだし、脂溶性と活性のバランスの良い化合物探索に注力した。合成は3カ所を探索的に合成する多元的最適化法を採用。活性、脂溶性、代謝安定性を並べて表示し、相関をとる。一見すると脂溶性と活性に一定の相関が確認されるが、カルボン酸を導入しても活性が維持できるといった抜け道がある事を確認している。一つのきっかけとなったのは、モノアリールでは疎水領域R2の変換が不可能だったのに対して、活性の上昇したビアリールで活性ではR2を小さくしても活性が維持した点である。
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