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シアノ基加水分解に注意

Rankovic Z, Cai J, Fradera X, et al. Dioxo-triazines as a novel series of cathepsin K inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001289

ノンペプチド・カテプシンK阻害薬の化合物1は2μMのシングルトンヒットで溶解度も低いが、新規性の高さから検討を開始。このジオキソトリアジン構造がユニークで、合成法には2種類を設定。一つは、トリアジンジオン2aからアルキル化、シアノ化、酢酸銅を使ったボロン酸によるNアリール化によって合成(Scheme 1)。もう一つは、アニリン3aからヒドラゾン3b、ラクタム化して3c、アルキル化するルート(Scheme 2)。アリール基上の置換基はイソプロピルやシクロへプチルで活性向上(Table 1)。一方で、プロピル基はプロピルピペリジンで活性向上(Table 2)。ただし、このコンビネーションでは活性は向上せず、置換基のマッチングがありそう。Fig. 1に結晶情報もあり。これらの阻害薬はサブタイプ選択性の高さで優れている。しかし、化学的に不安定な上に、血漿中でも容易に分解してしまう。検証の結果、シアノ基がアミドに簡単に加水分解する事が原因のようだ。ヘテロ環に結合したシアノ基には時々こういった問題がついており、注意が必要。
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