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縮環を分子内水素結合を利用して単環に単純化

Das J, Moquin RV, Dyckman AJ, et al. 5-Amino-Pyrazoles as Potent and Selective p38α Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1001485X


2環を単環に単純化するデザイン。ここではピラゾロピリミジン1のピリミジンリンカー部分を切断する。この平面性は分子内水素結合で担保する。すなわち、アミノピラゾールカルボキサミドとする事で、アニリンNHとカルボニルCOで分子内水素結合を形成する。斯くして、このアプローチは功を奏して、活性は向上する(Table1, 2a)。後は周辺置換基の最適化であり、見いだした化合物2jは9乗オーダーの強力な活性と2500倍以上のキナーゼ選択性を有し、代謝安定性、PK、溶解度、膜透過性、hERG、CYP阻害のプロファイルで良好。ビボでも強力な活性を示す非常に有望な化合物を見いだした。タンパクとの複合結晶構造解析から水素結合でしっかり相互作用がキマっているのが理解できる。
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