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フラグメント化で無駄な置換基削除

Brugel TA, Smith RW, Balestra M, et al. Discovery of 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy-benzamides as Selective Antagonists of the Kappa Opioid Receptor. Part 1. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010826

最初のヒット化合物1は活性と選択性こそ優れているが分子量が大きく膜透過性が低く脳内移行性が不十分。この化合物、フラグメンテーションすると、下部をごっそり取り除いた化合物4でも活性が残る事をきっかけに、シクロプロピルメチルをベンジルに変換した化合物5で活性が向上、選択性も十分、さらにビシクロにした6aで活性と選択性を改善し、ベンジル部分の最適化でhERG阻害を低減し、ビボで作用を示し選択性の良い化合物6cを見いだした。低分子化と新たな相互作用部位を探索した好例。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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