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細胞系スクリーニングで最適化

Bagdanoff JT, Donoviel MS, Nouraldeen A, et al. Inhibition of Sphingosine 1-Phosphate Lyase for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Discovery of ( E )-1-(4-((1 R ,2 S ,3 R )-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-1 H -imidazol-2-yl)ethanone Oxime (LX2931) and (1 R ,2 S ,3 R )-1-(2-(Isoxazol-3-yl)-1 H -imidazol-. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:101122135111034.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101183p

リュウマチを適応疾患に狙ったS1Pリアーゼ阻害薬の最適化でフェーズ2開発のLX2932), フェーズ1開発のLX2931を見出す。側鎖に糖鎖を持つ点で特徴的なイミダゾール誘導体7-19は、D-グルコースのアマドリ転位とBuchi縮合で合成する。前報のリード化合物1の側鎖のケトンをオキシムにした2、さらに環化したイソオキサゾール4、イソオキサゾリン5、およびイソオキサゾリン側鎖を変換した化合物に対してビボでSARを取得(Table 1)。強力な薬効を示すオキシムをLX2931, イソオキサゾールをLX2932に選定し、臨床開発を実施した。ビボでのスクリーニングと細胞系アッセイで臨床試験まで進めるそのアプローチに注目できる。
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テーマ : 科学・医療・心理
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