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ムスカリン、サブタイプスイッチの最適化

Bridges TM, Kennedy JP, Noetzel MJ, et al. Chemical Lead Optimization of a pan Gq mAChR M1, M3, M5 Positive Allosteric Modulator (PAM) Lead. Part II. Development of a potent and highly selective M1 PAM. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001216

バンデルビルト大はM1PAMとして、第1世代のBQCA、第2世代のTBPB、そしてベスト・インクラスのVU0357017を見出してきた。その一連の研究で、GqカップルであるM1, M3, M5PAMとしてイサチン誘導体VU0119498をHTSから見いだし、これをリードにM5に選択性を高める「サブタイプスイッチ」のトリフルオロメトキシ基を導入したVU0238429、さらに最適化してM5PAMとしたVU0400265を見出している。ここでは、M1,M3,M5PAMのVU0119598からM1PAMの最適化検討を報告。ベンジル部分からの置換基変換を検討したが、フェネチルタイプの11、ベンジルタイプ9と変換した結果、SARは非常に狭く唯一メチルピラゾール側鎖を持つ化合物9aのみでM1PAM活性を確認した。SARが狭いので最終的に置換基の微調整としてフェニル基、イサチン上の置換基としてフッ素を導入、得られた12a、すなわちVU0366369で65%の活性化と0.83μMのEC50値を示す第1世代のBQCAに匹敵する化合物を見いだした。この化合物はサブタイプ選択性が非常に高い。ここでM1PAM, M5PAMの両ツールが揃い、インビトロ、インビボでエキサイティングな結果が得られていて、今後報告されるようである。
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