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mGluR2・PK改善に向けた最適化1

Brnardic EJ, Fraley ME, Garbaccio RM, et al. 3-Aryl-5-phenoxymethyl-1,3-oxazolidin-2-ones as Positive Allosteric Modulators of mGluR2 for the Treatment of Schizophrenia: Hit-to-Lead Efforts. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10004300


mGluR2PAMのヒット化合物1は分子量が小さくPSAが低い事は、中枢薬に相応しいプロファイルであるが、clogP>5と脂溶性が高い為か、PKプロファイルに問題があった。これを解決して活性向上させる事がここでの目標となる。
SARで興味深い点は、
1) オキサゾリジノンの不斉が重要だという点。
2) フェニル基上の置換基を探索。オルト位は許容されず平面性が重要。メタ位に小さな電子吸引基が許容され、シアノ基で活性向上。極性導入による代謝安定性改善、PKの改善が期待される。
3) ヘキシルリンカーの最適な長さを探索、ベンジルは許容されずフェノキシ基は許容、パラ位にクロロ基で活性向上(Table 2)。置換基探索の結果、tBu基を持つ化合物34がベスト化合物。サブタイプ選択性は高く、D2や5-HT2Aに対する選択性も良好。

ip投与で100 mpkで、脳内移行性良好、mGluR2/3作動薬のLY268と同等の活性。

合成は、アリールの変換には、カーバメートにエポキシドを作用させてオキサゾリジノンを構築、銅を使ったウルマンカップリングで構築。ヘキシル側鎖の変換には、最初にN-Bocアニリンにエポキシドを作用させ、フェニルオキサゾリジノンを最初に構築。ビボ用合成には、エポキシドとイソシアネートをヨウ化サマリウムで処理して構築する。
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