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mGluR2・PK改善に向けた最適化2

Garbaccio RM, Brnardic EJ, Fraley ME, et al. Discovery of Oxazolobenzimidazoles as Positive Allosteric Modulators for the mGluR2 Receptor. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:100722142754096.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100115a


mGluR2PAM研究、前報で見出したオキサゾリジノン系化合物2の最適化では、活性とPKの両立が困難であり、さらなる突破口を切り開く為に骨格の変換が求められた。このSARではアニリン部分のオルト位に置換基許容性が低い事から、オキサゾリジノンとアリールとの平面性が重要と考え、これを固定化したオキサゾロベンズイミダゾール3をデザインした(Fig. 2)。環化と塩基性で向上はPK改善が期待された。実際に合成した化合物3はシアノ基がなくとも活性が向上したが、一方で脂溶性が高く溶解度が低く、代謝安定性も悪く経口吸収性は認められなかった(Fig. 3)。インビトロで代謝物を検証したところ、ベンズイミダゾール部分とtBu基が酸化されていると判明した。よって、代謝部位のブロックと脂溶性低下を指向して、ベンゼン環をピリジンに、tBu基のメチル基をトリフルオロメチル基に、ベンズイミダゾールにはシアノ基を導入した化合物20、21をデザインした。これらの化合物は文献レベルで最強クラスの活性を有しており、重要な事には活性様式はPAM、アゴニスト、アンタゴニストではなく、ポテンシエーターの作用を示した。狙い通りに脂溶性は低下し、溶解度は改善し、経口吸収性が確認され、MDR試験から脳内移行性は担保されていると考えられ、統合失調症モデルのPCPハイパーロコモーション試験の阻害を用量依存的に阻害した。化合物20はTBPCOBとしてツール化合物になる事を提案している。

トリフルオロtBu基はファイザーの合成法を参考に、ブロモピリジン9をアセチル化し、得られた12をTMSCF3でトリフルオロメチル化、アルコールをメシル化後、トリメチルアルミニウムでメチル化して15を得る(Scheme 2)。一方で、グリシドール17にクロロベンズイミダゾール18を置換することでオキサゾロベンズイミダゾール環が構築し、末端アルコールを先に合成した中間体16と光延反応で導入し、目的物20,21へと導いている。
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