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5-LOX阻害薬MK-0633に続くMK-5286

Li L, Berthelette C, Chateauneuf A, Ouellet M, Wang Z. Potent and selective 5-LO inhibitor bearing benzothiophene pharmacophore: discovery of MK-5286. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10014757

5-LOX阻害薬では既にMK-0633でフェーズ2開発中であるが、ここではバックアップケモタイプを検討している。トリフルオロエチルアルコールはMK-0633でも利用されていた特徴的構造であるが、連結するヘテロ環がトリアゾール、母核に相当する部分がベンゾチオフェンという点が異なる。化合物2aのメチルエステルが加水分解を受けるので、これを変換、カルボキサミドを見いだし、一方でフェニル基はフルオロフェニルとし、細胞系活性を向上させ、hERG阻害回避し、MK-5286を見いだした。

複数ケモタイプを用意すれば、先行化合物が化合物由来の問題でドロップした場合に、バックアップで置き換える事が可能になる。
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