スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

V1b、決め手はリードの低分子

Napier SE, Letourneau JJ, Ansari N, et al. Synthesis and SAR studies of novel 2-(4-oxo-2-aryl-quinazolin-3(4H)-yl)acetamide Vasopressin V1b receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10018457

臨床開発で中止になったサノフィ化合物SSR149415に比べて分子量475と低分子でPSAが低いリード1の最適化。元の化合物1は活性こそ120 nMであるが、二つのアミン性置換基に対して2次元アレイでCNSパラメーターに適した物性パラメーターの中でライブラリー合成し、見いだした12jはV1bに対して9乗オーダーの活性である一方で、V1a, V2, オキシトシンに対して10μM以下と優れた選択性を示した。経口吸収性に優れ、CYP阻害作用は30μM以下。ビボでは5 mg / kgから用量依存的に有意な作用を示した。ヒトでのPKプロファイルまで示されており(Table 6)、現在、臨床開発が進行している。まさに「リードは候補の物性の予言者」というセリフを体現したような研究。とりわけドラスティックな合成や変換を必要としない、リードが優れているとここまで最適化が容易にできるようになる。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。