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強みが強みを呼ぶCGRP創薬研究

Paone DV, Nguyen DN, Shaw AW, et al. Orally bioavailable imidazoazepanes as calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists: Discovery of MK-2918. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10018184

メルクは既にCGRP拮抗薬テルカゲパントMK-0974(フェーズ3開発中止)を見いだしているが、さら活性の増強(ビトロ、ビボ)とPKの改善(代謝と溶解度)を指向して、カプロラクタムのアミド部分をアゾールに変換した。

トリアゾール1では膜透過性が低下した為か経口吸収性は落ちたが、イミダゾールの側鎖にトリフルオロエチル基を有する2では膜透過性も向上して経口吸収性は35%と良好であった。イミダゾール側鎖R2への置換基導入は機能せず(Table 1)、R1にフォーカスして置換基変換、アゾールにはイミダゾールとトリアゾールを、この際に右側部分構造には強力な活性の期待できるAとBを用いて総花的に変換(Table 2)。ラット経口吸収性とhERG阻害のない化合物31をさらにプロファイリングしてMK-2918に選定した。結合活性は実に50 pM、拮抗活性は240 pM、ヒト血清添加系でさえ1.5 nMと抜群の薬効を示した。

CGRP拮抗薬としては3つ目の開発化合物であるが、過去に積み重ねて来た圧倒的ナレッジを融合させる事で、次々に新たな骨格を創出した。メルクの強みが強みを生み出す強靭なサイクルをこのテーマに感じ取る事ができる。
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