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ベンチマークの弱点を見極めて克服へ

Brodney MA, Auperin DD, Becker SL, et al. Diamide Amino-Imidazoles: A Novel Series of γ-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10018810


2001年にLillyとElanによって報告されたジアミド系γセクレターゼ阻害薬DAPTは分子量432とサイズが小さく、活性は20 nMと強力、ビボでも30 mg / kgで薬効を示している事から、リード化合物として魅力的であった。PKプロファイリングの結果から、予想どおり酸性に弱いtBuエステルの加水分解が弱点として見いだされたので、これを回避するデザインに注力。初期の研究ではアミノチゾールを見いだしたが、ここではアミノイミダゾールのSARを検証。イミダゾール置換基R1はエステル、アルコール、アミン、アルコールが許容でセルフリー、細胞系ともに活性を有し、化合物6jは10乗オーダーの活性を示し、脳内Aβを43%低下させた(10 mg / kg sc)(Table 1)。続いてアミド側鎖のR2置換基を変換したがプロピル基より優れたものを見いだせず(Table 2)。再度、R1置換基を探索(Table 3)。この際にノッチ阻害の選択性を確認する為にFTOC活性を検証。代表化合物10hではビボsc投与で脳内、CSF中Aβを低下させるもののノッチ切断に対する安全性は不十分であった。続報でこの解決を目指す。

公知化合物の長所と短所を見極めて、短所をカバーする為のデザインに集中する。公知情報からのデザインの定石を示している。
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テーマ : 科学・医療・心理
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