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安全性バイオマーカーが開発化合物選定の鍵

Brodney MA, Auperin DD, Becker SL, et al. Design, Synthesis, and InVivo Characterization of a Novel Series of Tetralin Amino Imidazoles as γ-Secretase Inhibitors: Discovery of PF-3084014. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10018822

前報で見いだした化合物1でノッチ切断由来の毒性と乖離できなかったのは、化合物の血中暴露量が高い為と考えた。この化合物はMDR排出比が8.4と大きく、Pgp基質の汲み出しがその要因と仮説を立て、脳内移行性を改善させる事を目的にPgp基質が認識しうるアミドの脱却のデザインにフォーカスする。アミンの側鎖R,R'として分岐アルキル7a,bでマイクロオーダーの活性があり、MDRの影響を低減させる為に末端アルキルを固定化した芳香環7c,dへ、そしてさらに固定化したタイプ7f-7kを検討し、活性は9乗オーダー、MDR比も1.5にまで低減した(Table 1)。次にイミダゾール末端アミンの置換基を最適化し、ノッチ阻害のFTOC選択性を検証、最も安全性マージンの高い14fを開発化合物PF-3084014に選定した。

ここで開発化合物選定のポイントになったのはノッチ毒性に対するバイオマーカーとしてFTOC(T細胞とB細胞に対する胎児胸腺器官培養)を利用した点である。薬効に対するバイオマーカーももちろん、安全性に対してもバイオマーカーを設定しておく事で、開発での見極めの判断が行いやすくなる。
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