スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

疎水的環境で誘起される分子内水素結合


Palin R, Abernethy L, Ansari N, et al. Structure-activity studies of a novel series of isoxazole-3-carboxamide derivatives as TRPV1 antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10018561


TRPV拮抗薬はアリールピペラジンアミド1が知られるが、溶解度の低さの解決できなかったケモタイプでもある。化合物2、3、4が臨床開発されたが、いづれも体温上昇が副作用で開発が中止している。これらの化合物はいづれも平面性が高く直線状の化合物であり、脂溶性が高く、結果として溶解度が低くなっていると考えられる。

ここではHTSから見いだしたフェニルイソオキサゾールカルボキサミド5を最適化し、活性と溶解度の両立を図る。まず、ブロモ基をクロロ基、フルオロ基に変換しても活性が保持する事を確認し、フェニル基上の置換基を探索、最後にカルボキサミド側鎖に極性の高い置換基を導入して物性改善を狙う。化合物40の溶解度と活性に重要な役割を果たしているアミノシクロヘキサノールのNMRによるコンフォメーション解析を行ったところ、極性溶媒の重メタノール中では、アルコールとアミドがエクアトリアルにあるイス型構造Aのコンフォメーションが支配的であるが、疎水性溶媒の重クロロホルム中では反転したイス型構造のBや捩じれボート型のCが支配的であり、いずれもアルコールとアミドの分子内水素結合が形成していると推定された。疎水的環境ではこのような水素結合を形成するように構造を変化させて相互作用していると推定され、注目できる解析である。見いだされた化合物32、40は経口吸収性が良く、ビボで作用を確認している。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。