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物議を醸したsEH阻害薬AR9281

Anandan S-K, Webb HK, Chen D, et al. 1-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-3-adamantan-1-yl-urea (AR9281) as a potent, selective, and orally available soluble epoxide hydrolase inhibitor with efficacy in rodent models of hypertension and dysglycemia. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017968

メルクのネガティブ・バリデーションで物議をかもしたsEH阻害薬、その火付け役とも言えるアリーと社のAR9281が報告された。sEH阻害薬は抗圧作用が期待される。メルクでは、オフターゲット選択性(特にCYP2C)を獲得し、これに抗高血圧作用がない事を報告している。ここで見出したAR9281も150種類のオフターゲットに対して高い選択性を有しており、特にCYPファミリー(CYP2J, CYP2C)に対しても高い選択性がある事を示した。一方で、この化合物でも300 mg / kgで14%の抗高血圧作用が確認されたが、一方で100 mg / kgでは作用が見られず、メルクと同様の結果としている。一方で、DIOマウスを用いた100 mg / kgで抗インスリン抵抗性作用を確認した。メカニズムとしては、sheによって制御されたEETが、PPARγやeNOSを制御し、これらによってインスリン抵抗性を調節している、としている。実際にこれを適応疾患にフェーズ2を2009年に完了している。
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