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マルチターゲットを制御

Pettersson M, Campbell BM, Dounay AB, et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of azetedine and pyrrolidine derivatives as dual norepinephrine reuptake inhibitors and 5-HT1A partial agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10016914

NETと5-HT1A部分作動薬は不安、鬱、ADHD治療薬となる事が期待される。最初の目標は、ドラッグライクネスを維持したまま5-HT1A部分作動活性を落とさずにDATに対する選択性を向上させる事に設定。リード化合物1からの最適化の方針は、リンカーベンゼンBをピリジンに変換した2(これによりDATに対する選択性獲得)、またピペリジンは低塩基性・低使用性のアゼチジンエーテル3の二つのデザインをパラレルに検討(安全性マージンの獲得を指向)。後者のデザインにおいて、ピペリジンからアゼチジンへの変換には原子一つ分のリンカーが塩基性のNの位置を合致させる点で丁度良いとのナレッジに注目できる。また、この変換でpKaは1.5低下する。合成はフルオロベンズアルデヒド4にフェノール5を置換し、アルデヒドをDakin酸化でホルメートエステルに変換、加水分解でフェノール7を得る。これにメシル体を置換、もしくは光延反応により塩基性パーツを導入(Scheme 1)。先のデザインでエーテルリンカーを導入する事でこの反応経路で種々の置換基を導入できるのもメリットの一つ。ここではアゼチジン以外にもピロリジン、ピペリジンを合成。A環アゼチジンにフォーカスしてB,C環を変換したTable 1は、5-HT1A活性は向上・維持するが、NET活性は総じて減弱。次にアゼチジンの変換では、ピロリジン15fがNET活性は110 nM程度だが、5-HT1Aは2 nMと強力でDATに対して高い選択性を示した。一方でB環をピリジンにした2ではDATに対する選択性は向上。このB環ピリジンでA環状環をアゼチジン、ピロリジンに変換した22,24を合成し、24で活性・選択性のバランスが良い。これら化合物はブロモクロロピリジン16にフェノール17を置換、ブロモ基をボランエステル19に変換後、過酸化水素でフェノール20に変換、続く光延反応で合成。Table 4のようにビボで薬効を確認。脂溶性低下により物性を改善したデザインが功を奏した結果となっている。
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