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アミンを制御し動態改善

Shimizu H, Yasumatsu I, Hamada T, et al. Discovery of imidazo[1,2-b]pyridazines as IKKβ inhibitors. Part 2: Improvement of potency in vitro and in vivo. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10018421

Shimizu H, Yamasaki T, Yoneda Y, et al. Discovery of imidazo[1,2-b]pyridazines as IKKβ inhibitors. Part 3: Exploration of effective compounds in arthritis models. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11007566


第1報の側鎖に2級アミンを持つ化合物1は、結合活性は強いが、細胞系活性はマイクロオーダーに減弱し、経口吸収性は低く、ビボでも作用を示さない。一方で3級アミン3ではこういった問題がない。2級アミンは極性が高い為に、膜透過性が低いのが、これがPKの悪さや細胞系活性の乖離につながっていると考えられた。2級アミンタイプでこれらの課題解決と活性向上の方針として、

1)2級アミンピロリジンにフッ素やメトキシといった電子吸引性置換基を導入して極性を調節、膜透過性の改善を指向、
2)アミド窒素に置換基を入れ、活性化ループを押し上げて疎水性ポケットの相互作用を指向(Fig. 2)、

の二つの戦略をとった。最適化された化合物7cは確かに膜透過性が改善し、活性が向上し、30 mg / kg p.o.で薬効を示した。

第2報では、化合物1や2の血中濃度の改善と活性向上によるビボ作用の増強を指向して最適化。ベンズアミドの最適化では、2-フルオロベンズアミド5d, eでビボのTNFα阻害活性が強い。膜透過性向上による経口吸収性改善が要因と考えられるが、アミドNHをオルト位フッ素と弱い分子内水素結合でマスキングし、結晶性を低下させた効果と考えられる。5d, eはクリアランスが高いので、アミン部分の調整としてピロリジンにフッ素を導入した5f, gのうち、5gで強力なIKKβ活性を確認し、PK改善とビボでの活性増強に成功。ベンズアミドの2位や3位にメチル基を導入した5b, cでは活性が減弱し、平面性を崩した事でファーマコフォアが外れた為と考えられる。最後にイミダゾピリジン側鎖のシクロアルキルを変換し、シクロブチルの6dでクリアランスを低下させ、ビボで優れたプロファイルを示した。

1)アミンの塩基性の調整、2)フッ素の弱い分子内水素結合によるNHのマスキング、3)シクロプロピルメチルのシクロブチルへの変換、
の三つがポイントになって、膜透過性の改善、強力な細胞系活性、PKの改善によるビボでの薬効発現に効いている。
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