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ジフルオロ・大環状ウォーキング

Nair LG, Bogen S, Bennett F, et al. Design and synthesis of novel fluoro amino acids: synthons for potent macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors. Tetrahedron Letters. 2010;51(23):3057-3061.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403910005939

ボセプレビルのバックアップとしてノンペプチドタイプのマクロサイクルを検討。16員環が優れているが、さらに代謝安定性を改善させる為にメチレン部分をジフルオロ化する事を指向、ジフルオロ基の置換位置を一つずつ検討する為に合成法を設定した。Fig.2の逆合成解析より、ジフルオロ化したアミノ酸誘導体4とプロリンエステル5、アリルグリシン6から得たトリペプチド3のオレフィンメタセシスで2が得られると考えた。鍵中間体4は、ケトピペリジンエステル7にグリニヤール試薬8を作用させ、開環したケトン体9をDASTでジフルオロ化、エステル加水分解で得る(Scheme 1)。ジフルオロ体10は10位と12位ジフルオロ体のシントンとなる(Fig. 3)。また、9位と13位ジフルオロ体のシントンとして、化合物13から同様に15を合成した(Scheme 2)。11位をジフルオロ化する為の中間体21はScheme 3に示すユニークな合成法を設定した。まずヒドロキシペンテナール16にアリルグリニヤールを作用させ、アルコールをエステル保護、アルコールをDess-Martin酸化で17を得、DASTでジフルオロ化、エステルの水系加水分解はうまくいかなかったのでEtMgBrで処理して、得られたアルコールをDess-Martin酸化でアルデヒド18を得る。これをホーナーエモンズで不飽和エナミド20とし、エナミドの2重結合を不斉水素化、続いてエナミドのアセチル基をBoc基と交換、エステル加水分解で21を得た。最終物へはScheme 4に従ってプロリンとHATUでアミド化、RCMはグラッブス第一世代では反応しないが、第2世代で進行、水素添加して得られた2のエステルを還元してアルコール、Dess-Martin酸化でアルデヒド、これを酢酸とシクロプロピルイソシアネートの3成分Passerini反応で23を得、エステル加水分解、アルコールのケトンへの酸化で合成した。なお、フッ素化に関してはDeoxofluoroにする事で収率は倍増。活性は化合物28が8乗オーダーであった。
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