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CCR5, Pgp基質回避のアプローチ

Rotstein DM, Gabriel SD, Manser N, et al. Synthesis, SAR and evaluation of [1, 4’]-bipiperidinyl-4-yl-imidazolidin-2-one derivatives as novel CCR5 antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10005470

既存ケモタイプ1のスピロ部分を他社のAnorMde社化合物2のイミダゾリジノン部分を組み込んだ3をデザイン。ユートマー4がまずまずの活性と代謝安定性だがPgp基質になっている事が疑われた(Table 1)。CCR5拮抗薬の特徴はそのリガンドが脂溶性が高いと活性が出るが、同時に代謝安定性が増悪する傾向があり、その中でPgp排出系も解決しなくてはならないという非常に悩ましいジレンマの中での最適化を強いられている。最適化はclogPを指標にしての最適化で、Table2のヒドロキシシクロヘキサン13は活性と代謝安定性が改善したがPgpプロファイルは悪化、ピリミジンをシアノピリジンにすると活性は向上、18のように低分子化しても活性は維持、代謝安定性は若干低下傾向にあるが化合物15でバランスは良い。Table 4の側鎖の最適化ではフェニルをピリジンに変換するなど検討したがPgpの懸念は最後まで払拭できず、経口吸収性はそこそこの化合物4と15を見いだすも、最後まで排出系の影響が足を引っ張った。また、ロッシュでは代謝安定性に関して、本文及びリファレンス7にあるように動物種によって基準値を変えているようである。
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