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ホットスポットをグループ効率で評価

Kloe GE de, Retra K, Geitmann M, et al. Surface Plasmon Resonance Biosensor Based Fragment Screening Using Acetylcholine Binding Protein Identifies Ligand Efficiency Hot Spots (LE Hot Spots) by Deconstruction of Nicotinic Acetylcholine Receptor α7 Ligands. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100909103746051.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100834y



タンパクで低分子がとりわけ結合しやすい領域が”ホットスポット”であり、いわば”熱力学的くぼみ”と見なせる。このホットスポットを見いだす事ができれば、強力な活性を有する化合物を速やかに見いだす事が可能となる。ここではα7nACheRリガンドをモデルタンパクに、報告済みの6つのリガンドから20種類のフラグメントを発生させ、SPRアッセイで活性を評価した。驚くことでもないが、いくつかのフラグメントは分子サイズよりもリガンド効率に優れたポテンシャルの高い化合物であり、構造的にニコチンに類似のフラグメント25はヒットスポットを認識している事が示唆された。この「グループ効率」というコンセプトは、フラグメントを最適化するのに有効な手段である。たとえば、化合物22は塩基性アミンがなくリガンド効率は最低であるが、おそらく単純にアミンを入れればサイズに見合った活性を与えると推定できる。ここでは受容体に対する結合モードも予測している(しかし、実際に結晶がとれているわけではないので注意が必要)。
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