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PKに注意:配位性カルボキサミドは崩すべし

Duan M, Kazmierski WM, Chong PY, et al. Discovery of Novel Pyridyl Carboxamides as Potent CCR5 Antagonists and Optimization of Their Pharmacokinetic Profile in Rats. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.08.080


薬物動態に関連して、興味深い知見が報告されている。2-ピリジルカルボキサミドは予想外にも容易にカルボン酸に加水分解する代謝不安定性を有している(経口吸収性は0%)。これはピリジンとカルボキサミドがメタルキレーターとなって5員環共平面に配置され、活性化されたカルボキサミドが加水分解を受けると推定された。この仮説を検証する為に、キレーターとならないようにピリジンのNをCに置き換えた化合物43(Reference 12)では、経口吸収性が53%に激的改善、血中半減期は3.9hと持続的。共平面性を崩すようにメチル基を入れた40や41でもラット血漿中での安定性は大幅に改善し(Table 2)、経口吸収性も49%、30%。逆にカルボキサミドと水素結合するようにフッ素を導入した42は、血漿中安定性は15a同様に低い(Table 2)。
キレーター構造をとるようなカルボキサミドには加水分解を受けるリスクがある事を認識できる。そのような場合、CをNに変えたり、メチル基一つの導入といったマイナーチェンジで一挙に解決され、経口吸収性を大幅改善できる点も注目できる。逆に共平面性を高める為のフッ素を使った分子内水素結合にも着目。
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