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脂溶性とLEを組み込んだLELP

Keser GM, Makara GM. The influence of lead discovery strategies on the properties of drug candidates. Nature reviews. Drug discovery. 2009;8(3):203-12. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19247303.

メルクのマカラは、これまでヒットトゥリード、化合物の物性、ドラッグライクネスについて独自の切り口で体系化しようとの試みを報告している注目の研究者の一人である。HTSとフラグメントライブラリーのヒットとリードのリガンドエフィシエンシーは同等かHTSがむしろ優れているというのは意外な結果で覚えておきたい。FBDDもヒットの段階では低分子で脂溶性も低いが、リードの段階では脂溶性も高く、分子量もかなり大きくなる。

ここでマカラは脂溶性とリガンドエフィシエンシーを関連づけた指標LELP(=ClogP/LE)を提案する。LLEには結合効率の情報が含まれていないので、LELPは物性と結合効率が内在するドラッガビリティのダイレクトな指標としておあつらえむきで、実践的である。物性と活性改善の感覚的な前進をLELPで数値化でき、より客観的に評価できるのは大きな魅力である。「Ligand efficiency should not be used as a guiding principle in advanced lead optimization.」は、リガンドエフィシエンシー中心の考え方を覆すようなメッセージで、物性と活性の両立の重要性を改めて認識させてくれる。
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