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CYP阻害低減は極性基導入で:レニン阻害薬VTP-27999 (Phase-I)

Jia L, Simpson RD, Yuan J, et al. Discovery of VTP-27999, an Alkyl Amine Renin Inhibitor with Potential for Clinical Utility. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110816100614025.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200137x

化合物2がCYP阻害が4.6μMと懸念があるので、これを回避する為に種々の位置に極性基を導入(3-9)、化合物9が0.47 nMの強力な活性と30μM以下のCYP阻害でベストバランス、経口吸収性はアリスキレンを大幅に上回るラットで37%、サルで18&、イヌで41%、150種類のオフターゲットに対して1000倍以上の選択性を有し、開発化合物VTP-27999(フェーズ1)となった。

CYP阻害回避には活性が落ちない部分に極性基を入れるのは定石である。
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