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物性改善にトリアゾール酸性度制御

Roberts LR, Bradley P a, Bunnage ME, et al. Acidic triazoles as soluble Guanylate Cyclase stimulators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1101170X

sGC刺激薬はリオシグアートがフェーズ3開発中であり、その前駆体とも言えるBAY41-8543とその誘導体は2つのヘテロ環の共平面性から溶解度が低い。また化合物の中性から塩基性の性質から、分布容積が低く、血中半減期が低いと思われる。ここでの研究戦略は、活性と選択性を保持しつつ、溶解度と薬物動態を改善させる事にある。YC-1もリオシグアートやBAY41-8543もフランやピリミジンに水素結合ドナーを有するが、酸性基を積極的に導入した事例は少ない。ここでは水素結合性置換基としてトリアゾールのNHを利用し、置換基によってその酸性度を制御し、SARの取得を目指す。トリアゾール側鎖はトリフルオロメチル基がベスト・バランス(Table 1)。次に芳香環の窒素回転・窒素追加で22-24の縮合ヘテロ環を変換したところ23で活性は向上。右上ベンゼン環はピリミジン環に変換して活性・溶解度が改善。平面性の高い構造からかCYP1A2阻害の強い傾向があったが、環内に窒素原子を入れたり、平面性を崩すようなフッ素を導入した27で阻害を低減できた。結果として溶解度と経口吸収性の改善されビボで作用の確認された化合物を見出す。
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