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高相同性p38α・βで選択性獲得

1. Tynebor RM, Chen M-H, Natarajan SR, et al. Synthesis and biological activity of pyridopyridazin-6-one p38 MAP kinase inhibitors. Part 1. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(1):411-6.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10015891

 既報のキノリジノン1は、p38MAPキナーゼα及びβサブタイプ両方を阻害する。一方でβ阻害にはTNFαレベルを調節しない事から、p38α選択的阻害が求められる。しかし、サブタイプ相同性は97%と非常に近い為に、チャレンジングな課題である。
 化合物1の母核B環に窒素を導入したピリドピリダジノン、B環とC環をチオエーテルリンカーで連結したVX-745(2)がβに対して18倍の選択性を有する事を見いだしている。また、母核B環をウレアにした3でも10倍の選択性を有する事を見いだしている(Fig. 1)。このウレアやヘテロ環のカルボニル基はフリップ領域のGly-110と相互作用し、A環やC環はそれぞれ二つの疎水ポケットを占有していると考えられる(Fig. 2)。ここではB環をキノリジノンとピリドピリダジノンに絞って最適化検証をする。
 まず、キノリジノンでB環とC環のリンカーを検証、活性と選択性を両立するものは得られず(Table 1)。次に、B環ピリドピリダジノンではclogPが1.5低下し脂溶性低下のベネフィットがあるだけでなく、たとえば化合物19では活性は4.7 nMと強力で選択性も18倍と高かった(Table 2)。キノリジノン5とピリドピリダジノン19の最安定化構造を比較すると、エネルギー差が1.3 kcal / molあり、キノリジノン5のC環は疎水ポケットから90°離れて位置する。この事から、ピリドピリダジノンの方がポケットにフィットし、活性を稼ぐ事ができていると考えられる。さらにC環置換基を最適化して経口吸収性を有しビボで作用を示す化合物を見いだしている。
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