スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

ターゲットのドラッガビリティを定量化

Cheng AC, Coleman RG, Smyth KT, et al. Structure-based maximal affinity model predicts small-molecule druggability. Nature biotechnology. 2007;25(1):71-5.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17211405

 低分子薬の創出において、リードジェネレーションが最初の越えなくてはならないハードルであるが、およそ60%のプロジェクトはリードが存在しない、もしくは最適化困難なドラッグライクネスである為に頓挫する。よって最適化において甚大な努力と浪費を招く前にドラッガビリティの低いターゲットを特定する事は有意義である。本報では、基礎的な生物物理的法則を利用したモデルによるアプローチから、ターゲットの結合サイトの結晶情報に基づいてドラッガビリティを予測する。そして、ドラッグライクな分子が達成できる最大活性値を定量的に見積もる。さらに、この数値が探索的研究結果に相関している事を示す。実験的には、多様性あるライブラリーからHTSを使った際の二つの予測を検証する。ここでの成果は、その手法の有用性のみならず、困難なターゲットに挑戦する際の戦略に示唆を与えるものである。

 ヒトゲノム解読の後に、アンドリュー・ホプキンスによって、創薬ターゲットは全ゲノムの10%たらずで、さらに疾患に結びついているものは僅かに5%というセンセーショナルな結果が報告された。これらの数値は、経口薬低分子で制御可能なターゲット「ドラッガビリティ」を意味する。投薬法として注射薬や吸引剤はドラッガビリティを超越しうるが、中枢薬や細胞膜内ターゲットを狙う事もあり、経口薬は未だに主流のアプローチである。HTSはコストがかかるが、最近ではヒット確率を向上させる為のスクリーニングが実施され、コストを抑えてヒット確率向上が取り組まれている。

 GPCRやキナーゼといったよく知られたターゲットクラス以外に、ドラッガブルか否か判別されていないターゲットを遺伝子解析から導き出す努力がされている。ここでは、こういった未知なターゲットに関しても、結合自由エネルギーとドラッグライクネスのパラメーターを利用し、リガンド結合サイトの情報に基づいてドラッガビリティを判別する方法を提案する。概念的には、Hit-to-Leadのプロセスで稼ぐ事のできる最大活性を見積もり、そのリードは経口吸収性のあるドラッガブルな化合物である事を前提としている。

 タンパクにリガンドが結合するポケットや溝が必要であるが、それでドラッグライクなリガンドが作用するのに十分というわけではない。またタンパク・タンパク相互作用は通常ドラッガブルとは考えられないが、MDM2/p53相互作用阻害薬のような例外もある。ターゲットクラスの分類にはこのような問題が生じるので、ここではリガンド結合サイトに絞ってドラッガビリティを議論する。その際に二つの原則を設定した。
すなわち、
 1)経口吸収薬は分子量500以下で極性表面積140Å2以下という物理化学的パラメーターをとる、
 2)結合サイトには非共有結合のみで最大活性に到達できる、

の2点である。

リガンド結合サイト(疎水ポケット)の溶媒接触面積(SAHA)と分子量には相関があり(Fig. 1)、分子量500ではSAHAは300Å2となる。

ここで設定した手法を27種類のターゲット63構造に適用するとFig. 2のようになった。活性値100nMを閾値にドラッガブルか否かを判定した。23種類のターゲットでは既に発売品が存在する。4つのドラッガブルでないターゲットでも、低分子探索に成功しており、ノンドラッガブルターゲットのリガンド探索が不可能でない事が理解できる。また、5つのターゲットでは分子の極性が高い為にプロドラッグ化やアクティブトランスポーターに乗る事で経口吸収性を獲得している。

 ここで設定した手法を検証する為に、Fungal-HSDとH-PGDSをターゲットに多様性の確保された11000化合物をスクリーニングした。その結果、ここで設定したMAPPCDKDの値に相関するようなヒット化合物の個数と活性値が得られた。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。