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GLP1非公開作業仮説から見出されたグルカゴン拮抗薬

Lau J, Behrens C, Sidelmann UG, et al. New beta-alanine derivatives are orally available glucagon receptor antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(1):113-28.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17201415


非公開の作業仮説の元にGLP-1受容体を狙ったライブラリー合成を展開していたところ、グルカゴンに親和性のある化合物が得られた。そこで、グルカゴンにターゲットを絞ってさらなるライブラリー合成を行い、詳細なSARをとった。得られた化合物の中には、ラットとヒトで種差のない化合物が存在した。また、GLP-1受容体の結合活性がついてきているものもあった。化合物57は、結合活性で4倍の種差が認められたが、ヒトでは27nMの強い結合活性を示した。この化合物はラットでBA69%、イヌでもBA65%と良好な動態を示し、ob/obマウスで血糖低下作用を確認する事ができた。

グルカゴン受容体拮抗薬の低分子リガンド探索研究の後半は、ノボのGLP1探索の過程で見出されたリガンドがきっかけとなる。GLP1を見出す作業仮説の内容は興味深いが、相同性の高いグルカゴンのリガンドが見出されたという事から、決していい加減なものではない事が推察される。
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