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パラダイムを変える6-HT6新規リガンド

Loevezijn A van, Venhorst J, Iwema Bakker WI, et al. N’-(arylsulfonyl)pyrazoline-1-carboxamidines as novel, neutral 5-hydroxytryptamine 6 receptor (5-HT6R) antagonists with unique structural features. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21866910

 従来の5-HT6A拮抗薬がオフターゲット活性の懸念の強いアミン含有構造 (http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-68.html)であるのに対して、ここではニュートラルなヒット化合物から最適化する事で、オフターゲットのリスクを解決する事を試みた。ヒット化合物1はCB1拮抗薬との共通構造イミダゾリン骨格を有する。ドッキングの考察で興味深いのはスルホンアミドのエキソ・アミドNHは分子内水素結合を形成しており、スルホンアミドの酸素はS193とも相互作用している。末端のクロロフェニル基の塩素原子はQ291と極性相互作用して、N288とのターン構造形成を推進している。このユニークな相互作用が強力な活性発現に寄与していると考えられる。

 どんなに競合激しく古いターゲットであっても、従来のパラダイムを変えうるような低分子リガンドが見出されれば、全く状況は変わる。特にこのように必須と思われたアミンが不必要となれば、アミン性リガンドについてまわるリスクを払拭できるので、大きなアドバンテージを獲得できる。
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