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5-HT6拮抗薬ワイスからの展開

Liu KG, Lo JR, Comery TA, et al. Identification of a novel series of 3-piperidinyl-5-sulfonylindazoles as potent 5-HT6 ligands. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(12):3214-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19433358

Bernotas RC, Lenicek S, Antane S, et al. Novel 1-aminoethyl-3-arylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines are potent 5-HT(6) agonists. Bioorganic & medicinal chemistry. 2009;17(14):5153-63.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19523834
Liu KG, Robichaud AJ, Bernotas RC, et al. 5-Piperazinyl-3-sulfonylindazoles as Potent and Selective 5-Hydroxytryptamine-6 Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:101008135352065.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm1007825

 5-HT6受容体は最も発見が新しいセロトニンサブタイプで、その拮抗薬は抗肥満、統合失調症、アルツハイマーなどを標的疾患にしている。このターゲットのリガンドに特徴的なのは、ファーマコフォアが二つの脂溶性置換基とそれを挟む二つの水素結合ドナー(スルホンが多い)、適切な距離にアミンが存在する、という点である。よって、このファーマコフォアに従って合成可能な分子をデザインすれば新規リードを導き出せる可能性がある。第1報では、インドール環をインダゾールにした化合物を合成している。

 第2報では、ワイスの見出したトリプタミンのスルホンアミド構造から、インドール180°回転、アザインドールへの変換によって活性を増強、最適化によってサブタイプ、およびドーパミン受容体に対する選択性を獲得し、ビボで作用を示す化合物WAY-208466を見いだしている。

 第3報では、5-HT6拮抗薬に特徴的なアミン、スルホン(水素結合アクセプター)、脂溶性を適切な位置に配置する事でデザインされた化合物8の最適化により、ビボで認知機能改善作用を示す化合物WAY-255315みいだす。
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