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中枢移行性と代謝安定性を改善させる

Trani G, Baddeley SM, Briggs MA, et al. Tricyclic azepine derivatives as selective brain penetrant 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(20):5698-700.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18793848

GSK社で見いだされた5-HT6拮抗薬のケミカルプローブ、SB-271046は中枢移行性が0.05と低い。この解決の為に、水素結合ドナーを潰すように閉環したインドール系化合物699929で中枢移行性を改善。このストラテジーをベンズアゼピン系化合物3に適用。化合物3は中枢移行性が0.5であったが、スルホンアミドの水素結合ドナーを潰して閉環したインドール4をデザイン。インドール5、6位で閉環した化合物は、ベンズジアゼピン5から合成できる。濃硝酸でニトロ化、接触還元でアミンにし、NISでオルト位をヨウ素化、ソノガシラ反応でTMSアセチレンを導入し、アミンをベンゼンスルホンアミドで保護する。この時に、TMSトリフルオロアセタミドを混在させておけば、2置換体は得られない知見が活かせる。ヘゲダスの条件でインドール環を構築、TMSとスルホンアミドを同時に脱保護して母核を得る。得られたインドール系化合物は活性が保持されたが、代謝安定性に問題があった。フェニルスルホンアミドにクロロ基を導入すると、活性は向上、代謝安定性も改善、CYP阻害も軽減し、さらに代謝部位と推定されるインドール3位に塩素原子を導入してさらに代謝安定性は改善。当初期待した中枢移行性も10倍改善。一方で、フェニルスルホンアミドをインドール3位にシャッフルさせると活性は保持するが、代謝安定性が低かった。中枢移行性獲得と代謝安定性改善を指向したベーシックなアプローチで参考にできる。
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